Il ladro di strada Nathan Drake (Tom Holland) viene reclutato dall'esperto cacciatore di tesori Victor "Sully" Sullivan (Mark Wahlberg) per recuperare una fortuna persa da Ferdinando Magellano 500 anni fa. Quella che inizia come una rapina per il duo diventa una corsa all'impazzata per raggiungere la meta prima dello spietato Moncada (Antonio Banderas), che crede che lui e la sua famiglia ne siano gli eredi legittimi. Se Nate e Sully riusciranno a decifrare gli indizi e a risolvere uno dei misteri più antichi del mondo, potranno trovare un tesoro da 5 miliardi di dollari e forse anche il fratello di Nate, scomparso da tempo, ma solo se impareranno a lavorare insieme.